Тетрацикліни
R1 і R2 – H – тетрациклін (ГФХ, ст. 664, 663).
R1 – Cl; R2 – H – хлортетрациклін (ГФХ, ст. 164).
R1 – H; R2 – ОН- окситетрациклін (ГФХ, ст. 496, 497
Загальна характеристика. У медичній практиці знайшла застосування ще одна група антибіотичних речовин – похідні тетрацикліна. Ці з'єднання вибірково діють на ряд таких мікроорганізмів, що до цього не піддавалися або майже не піддавалися впливу відомих антибіотиків, як, наприклад, багато вірусів і рікетсії. Тетрацикліни затримують ріст грампозитивних і грамнегативних видів бактерій, у тому числі і пеніциліновитривалих формах стафілококів.
Володіючи амфотерними властивостями, тетрацикліни утворять солі як із кислотами, так і з лужними, лужноземельними металами і комплекси з багатовалентними металами.
Одним із перших у цій групі був запропонований і став застосовуватися для лікування антибіотиків, що одержав у СРСР назву біоміцин , а за рубежем іменований ауреоміцином. Раціональна назва його — хлортетрациклін внаслідок наявності в 7-ому положенні атому хлору. Він був виділений із золотаво-жовтої грунтової цвілі в 1946 р. В медичній практиці знайшла застосування хлористо-воднева сіль біоміцина. Основна речовина (біоміцин) у розчинах, особливо в лужних, нестійко. Застосовується усередину і парентерально. Біоміцин порівняно малотоксичний, але при прийомі усередину викликає ряд неприємних побічних явищ (нудота, блювота, понос). Ці явища пояснюються не токсичною дією самого антибіотика, а тим, що його введення придушує звичайну бактеріальну флору ШКТ й одночасно стимулює розвиток патогенних грибів Candida albicans у роті і Manola у кишечнику. Названі мікроорганізми в звичайних умовах нешкідливі, але при великому розростанні речовини, у більших, ніж звичайно, кількостях викликають токсичні явища. Велике вживання цих антибіотиків може викликати так називану лікарську хворобу. Однак був знайдений антибіотик, що успішно застосовується для придушення росту (посиленого) мікроорганізмів, що відбувається під впливом прийому надлишкових доз тетрациклінів– - ністатін (С46Н77NО19) ациклічної будівлі. Ністатін призначають усередину або місцево. Його доцільно застосовувати у вигляді додавання до інших антибіотиків, що сприяють розвитку небажаних явищ. Будівля молекули ністатіна була встановлена недавно, він відноситься до антибіотиків полієнової групи. У ГФХ ністатин не ввійшов. Крім медичного використання, ністатин успішно застосовується в народному господарстві (виноробство, захист рослин від хвороб, збереження деяких харчових продуктів – битий птах і т.д.).
Необхідно відзначити, що біоміцин стимулює ріст деяких тварин, наприклад, свиней і домашньої птиці.
Одержання біоміцина (і його солей), тобто процес ферментації, відбувається аналогічно одержанню інших антибіотиків, наприклад, стрептоміцину.
Іншим антибіотиком цієї групи, що з"явились пізніше біоміцина, був тераміцин, у даний час раціонально іменований окситетрацикліном, тому що він на відміну від хлортетрацикліна (біоміцинав не містить у 7-ому положенні атома хлору, але зате має в 5-ому положенні гідроксильну групу. Тераміцин був уперше виділений у 1950 р. із грунтової цвілі Streptomyces rimosus, відкіля й одержав свою початкову назву (tеrrа-земля).
Окситетрациклін є амфотерним з'єднанням і дає солі як із кислотами, так і з основами. Найбільш цінної для медичного застосування опинилася хлористоводнева сіль, стійка в сухому стані й у розчинах. Окситетрациклін, так само як і хлортетрациклін, активний у відношенні різних грампозитивних і грамонегативних бактерій, багатьох рікетсій і вірусів.
Окситетрациклін одержують із культуральної рідини шляхом екстрагування й очищають хроматографічним методом.
Останнім часом усе частіше застосовується препарат, названий просто тетрацикліном, у якого ні в 7-ому, ні в 5-ому положенні немає ніяких заступників. Застосування знаходить як основа, так і його хлористоводнева сіль, особливо остання, тому що основа погано розчиняється у воді.
Одержання. Тетрацикліни є продуктом життєдіяльності мікроорганізмів або утворюються іншими методами (синтетично) і надають антимікробну дію. Солі їх одержують штучно. Вони також застосовуються в медицині. Препарати використовують для внутрішнього і зовнішнього застосування.
Активність: 1) для препарату «а» - не менше 975 мкг/мг у перерахуванні на суху речовину. Теоретична активність – 1082мкг/мг (ОД/мг); 1 мкг хімічно чистого тетрацикліна дорівнює 1 ОД; 2) для препарату «б» - не менше 930 мкг/мг. Теоретична активність 1000 мкг/мг, 1 мкг – 1 ОД; 3) для препарату «в»-не менше 900 мкг/мг, інше аналогічно препарату «б»; 4) для препарату «г» - не менше 860 мкг/кг. Теоретична активність 927 мкг/мг, 1 мг безводного хімічно чистої основи дорівнює 1 ОД; 5) для препарату «д» - усі аналогічно препарату «г».
Реакція на ідентифікацію. 1. Ha іон хлору – відома реакція з розчином нітрату срібла. 2. Для тетрацикліна – препарат у концентрованій сірчаній кислоті дає фіолетове фарбування. При додаванні води забарвлення стає темно-жовтої, а при додаванні розчину хлориду окисного заліза переходить у коричневу або червоно-коричневу. 3. Для хлортетрацикліна: а) розчин препарату в розведеній соляній кислоті при кип'ятінні на водяній бані утворить жовте фарбування; б) водяний розчин препарату підлужують розчином їдкого натру до рн 7,0 - 9,0 і нагрівають на киплячій водяній бані 1 хв. - з'являється блакитна флюоресценція в ультрафіолетовому світлі; в) до кристалика препарату добавляють концентровану сірчану кислоту-суміш офарблюється в колір кобальтової сині, потім набуває зелений, а далі маслиновий колір; при додаванні 1 мл води виникає золотаво-жовтогаряче забарвлення. 4. Для окситетрацикліна – розчин препарату в концентрованій сірчаній кислоті (кристалик препарату і 5 мл кислоти) дає пурпурно-червоне забарвлення. 5. До 0,5% розчину випробуваного препарату добавляють 2 краплі розчину, що складається із суміші 1 частини хлориду окисного заліза і 9 частин 95% спирту - спостерігають коричневе забарвлення.
Випробування на чистоту. Обов'язково встановлюють для кожного з препаратів утримування вологи, питоме обертання, питомі показники поглинання і проводять випробування на токсичність, а також кількісне визначення (біологічна активність).
Примітка. Препарати випускають у вигляді порошку і таблеток у тарі жовтогарячого скла або поліетиленових пакетів, а тетрациклін і хлортетрациклін в у подвійних пакетах із напівпергаменту і крафт-паперу (по ,55 кг і більше
Вищі дози для всіх п'ятьох препаратів групи тетрациклінів однакові, а саме: вищі разові дози усередину 0,5 р, а добові 2,0 р.
Збереження. Усі препарати зберігають за списком Б в сухому. захищеному від світла місці, при кімнатній температурі.
Завантажити реферат