Але найбільш переконливим аргументом на користь ширшого застосування спіронолактону при ХСН став виявлений феномен «вислизування» альдостерону при тривалому лікуванні інгібіторами АПФ. Тобто ефект блокади утворення альдостерону від початку приймання інгібіторів АПФ зберігається нетривало і пізніше поступово зменшується. Очевидно, далі включаються альтернативні шляхи активації нейрогуморальної системи у хворих з ХСН, ймовірно, на тканинному рівні, а саме, утворення ангіотензину-ІІ без участі АПФ і синтез альдостерону не через ангіотензин-II, а через інші механізми.
Ще однією перевагою антагоністів альдостерону, порівняно з іншими засобами лікування ХСН, виявилася здатність цих препаратів запобігати інтерстиціальному і периваскулярному фіброзу, а відтак процесам ремоделювання в міокарді і судинах. Причому такий ефект забезпечували навіть малі дози спіронолактону.
— Отже, з’явилися підстави для перегляду уявлень про механізми дії антагоністів альдостерону та розширення сфери застосування цих препаратів при ХСН?
— Саме так. Зважаючи на сприятливі ефекти антагоністів альдостерону на нейрогуморальні процеси, ремоделювання серця і судин, ефективність та безпеку тривалого застосування у малих дозах, можна припустити, що спіронолактон поліпшить виживання хворих з ХСН. Для перевірки цієї гіпотези у 1996 році почали рандомізоване дослідження RALES, у яке включили 1663 пацієнта з тяжкою ХСН (ІІІ-ІV функціональних класів за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) і фракцією викиду лівого шлуночка (<35%). На фоні базисного лікування інгібітором АПФ, петлевим діуретиком і в більшості випадків дигоксином 822 пацієнтам рандомізовано призначили спіронолактон, а 841 — плацебо. Первинною кінцевою точкою була смерть від усіх причин. Вторинними кінцевими точками стали випадки смерті від захворювання серця і госпіталізації, зумовлені захворюванням серця, а також зміни функціонального класу ХСН. У дослідження не включали пацієнтів з вадами серця, нестабільною стенокардією, печінковою недостатністю, рівнями креатиніну і калію в крові більше ніж 221 ммоль/л і 5 ммоль/л, відповідно.
Хворі, рандомізовані в групу спіронолактону, спочатку отримували по 25 мг препарату раз на добу. Через 8 тижнів допускалося збільшення дози спіронолактону до 50 мг у випадку прогресування ХСН, а також при гіперкаліємії.
У групі плацебо протягом періоду дослідження померло 386 пацієнтів (46%), спіронолактону — 284 (35%). Застосування антагоністів альдостерону на фоні базисної терапії ХСН дозволило зменшити кількість летальних випадків на 30%, госпіталізацій — на 36 %. Сприятливий вплив препарату не залежав від фракції викиду, етіології ХСН, концентрації креатиніну в сироватці, віку, супутнього приймання інгібіторів АПФ чи серцевих глікозидів. Ризик смерті внаслідок серцевих причин знизився на 31%, зумовленої прогресуванням ХСН — на 35%, раптової смерті — на 29%.
Середня доза препарату в групі спіронолактону — 26 мг, середній термін спостереження склав 24 місяці. Дослідження припинили на 18 місяців раніше від запланованого терміну з огляду на очевидні сприятливі ефекти терапії антагоністами альдостерону. У зв’язку з побічними ефектами припинили приймання препарату 8% пацієнтів у групі спіронолактону, і 5% — у групі плацебо. При застосуванні спіронолактону в малій дозі не спостерігали клінічно вагомої гіперкаліємії, дещо частіше виникала лише гінекомастія у чоловіків. Таким чином, був зроблений висновок, що блокада рецепторів альдостерону спіронолактоном, у доповнення до інгібіторів АПФ та за необхідності інших компонентів традиційного лікування, є безпечним та ефективним засобом зменшення захворюваності та смертності пацієнтів з ХСН ІІІ-ІV функціональних класів.
— Як застосовується спіронолактон у клінічній практиці?
— Дозування спіронолактону (Верошпірону) повинно визначатися вираженістю набрякового синдрому. У випадку тяжкої декомпенсації з рефрактерними набряками можна почати з «форсованого насичення» спіронолактоном у дозі 150-200 мг на добу, поділеній на два прийоми протягом першої половини дня. Обов’язково контролюють вміст сечовини, креатиніну і калію у плазмі. Зазвичай діуретичний ефект стає відчутним протягом тижня від початку приймання препарату, після чого добову дозу зменшують до 75-150 мг. А вже після досягнення стану компенсації продовжують лікування спіронолактоном у мінімальній ефективній дозі. Натомість при помірній чи тяжкій ХСН, яка не супроводжується тяжким набряковим синдромом, слід одразу призначити для тривалого прийому у доповнення до традиційної терапії одну таблетку спіронолактону, тобто 25 мг на добу. Достатніми підставами для цього є доведений у дослідженні RALES сприятливий вплив на виживання хворих з ХСН, добра переносимість препарату, і головне — відмінне співвідношення вартості та ефективності.
Важливо, що застосування антагоністів альдостерону в поєднанні з петлевим діуретиком нерідко дозволяє зменшити дозу іншого препарату та усунути необхідність у додатковому призначенні калію. Спіронолактон можна безпечно застосовувати разом з іншими традиційними засобами лікування ХСН. Зважаючи на часте супутнє застосування потужних діуретиків, які виводять калій, небезпечна для життя гіперкаліємія внаслідок поєднання антагоністів альдостерону з інгібіторами АПФ виникає дуже рідко. Втім, навіть при призначенні малих доз спіронолактону слід контролювати вміст калію у крові.
Наостанку хотілося б зазначити, що, з позицій доказової медицини, до стандартних засобів лікування пацієнтів з помірною або тяжкою симптомною ХСН (III-IV функціональних класів за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів), які не мають ниркової недостатності та інших протипоказань до антагоністів альдостерону, потрібно додавати спіронолактон (Верошпірон). Адже отримано безпосередні докази здатності поліпшувати прогноз виживання хворих та зменшувати кількість госпіталізацій при застосуванні спіронолактону в малій дозі, що є вигідним за фармакоекономічними критеріями, зважаючи на відносно низьку вартість, просте дозування і добру переносимість лікування цим препаратом.
Завантажити реферат