Ознаки порушень метаболізму
1. Поява симптомів захворювання у зв’язку зі зміною дієти.
2. Зупинка чи затримка фізичного розвитку.
3. Сильний потяг чи відраза до деяких продуктів.
4. Кровна спорідненість батьків.
5. Затримка розумового розвитку, судоми чи нез’ясована смерть сібса.
6. Нез’ясована затримка розвитку.
7. Незвичний запах видихуваного повітря.
8. Порушення росту волосся, особливо алопеція.
9. Мікроцефалія чи макроцефалія.
10. Порушення м’язового тонусу.
11. Органомегалія.
12. Грубі риси обличчя, товста шкіра, обмеження рухомості суглобів, гірсутизм.
Клінікогенетичні особливості окремих форм ФКУ
Класична ФКУ - аутосомнорецесивне захворювання, викликане мутацією гену фенілаланін-4-гідроксилази, локалізованого на 12q24. У РАН локалізовано більше 100 мутацій, включаючи заміни, інсерції, делеції.
Захворювання розвивається внаслідок впливу на організм великих кількостей ФА та продуктів його метаболізму (феніл-піровиноградної, фенілоцтової, фенілмолочної кислот, фенілетіламіну та інших). Останні акумулюються в організмі внаслідок повної чи часткової відсутності ферменту.
ФА і його метаболіти інгібують біохімічні процеси, необхідні для нормального розвитку мозку (обмін білків, гліко- та ліпопротеїдів, транспорт амінокислот (АК), метаболізм гормонів), обумовлюючи порушення мієлінізації нервової системи у дітей, ушкодження паренхіми печінки і цілий ряд інших метаболічних розладів.
ФА та продукти його побічних шляхів метаболізму впливають також на декарбоксилазу 3,4-ди-гідроксифенілаланіну (ДОФА), внаслідок чого страждає синтез норадреналіну, адреналіну і дофаміну. У зв’язку з цим у хворих знижена концентрація катехоламінів і підвищена чутливість до адреналіну, що позначається на більшому, ніж у нормі, підвищенні артеріального тиску після введення адреналіну. Порушення обміну моноамінових нейромедіаторів (катехоламінів, серотоніну) мають велике значення в патогенезі ФКУ. Вони відіграють важливу роль у функціонуванні ЦНС.
У хворих на ФКУ збільшене виділення із сечею індолоцтової й індолмолочної кислот та знижена концентрація серотоніну в крові, що свідчить про порушення обміну триптофану.
Надлишкова кількість ФА пригнічує активність ферменту тирозинази, внаслідок чого порушується утворення пігменту меланіну, що лежить в основі патогенезу одного з характерних симптомів ФКУ - слабкої пігментації шкіри, волосся і райдужної оболонки очей.
Слід мати на увазі, що порушення функції печінки відіграють роль у генезі мозкових розладів. У більшості хворих на ФКУ виявляються різні біохімічні і морфологічні зміни: диспротеїнемія, компенсований метаболічний ацидоз, ознаки білкової, жирової дистрофії печінки з порушенням окисної і синтетичної функції гепатоцитів.
У пацієнтів із ФКУ розвиваються неврологічні порушення (затримка психомоторного розвитку з переходом у розумову відсталість, судоми, епіеквіваленти, порушення м’язового тонусу й рефлекторної сфери, аномалії поведінки тощо), ураження шлунково-кишкового тракту (блювота, зниження апетиту, помірне збільшення печінки), шкіри (дерматити, екзема, гіпопігментація шкіри та її дериватів), нирок (вторинна тубулопатія, обумовлена виведенням патологічних продуктів метаболізму, що супроводжується специфічним запахом сечі), а також інші клінічні прояви. ФКУ маніфестує на першому році життя, частіше у віці 2-6 місяців.
При класичній ФКУ рівень ФА в крові досягає більше 15 мг% (900-1200 мкмоль/л). У сечі присутні продукти декарбоксилування та трансамінування ФА.
ФКУ, пов’язана з недостатністю коферментів. Поряд із «класичною» формою ФКУ описані атипічні форми. Приблизно у 2% дітей підвищена концентрація ФА обумовлена дефектом ферменту, необхідного для утворення тетрагідробіоптерину. Захворювання успадковується аутосомнорецесивно. Генетичний дефект локалізований на 4р15.3.
У разі недостатності дигідро-птеридинредуктази порушується відновлення тетрагідробіоптерину (ВН4), який бере участь як кофактор у гідроксилуванні ФА, тирозину і триптофану, необхідних для утворення попередників нейромедіаторів катехоламінового та серотонінового ряду (L-ДОФА і 5-окситриптофану). Це веде до зниження вмісту в тканинах хворого гомованільної та 5-оксиіндолоцтової кислот. Істотно знижується рівень фолатів у крові, що обумовлено зв’язком обміну фолатів і біоптерину (дигідроптеринредуктаза бере участь у метаболізмі тетрагідрофолієвої кислоти). ВН4 синтезується з гуанозинтрифосфату. Відомі кілька ферментних дефектів, що ведуть до його дефіциту. У деяких хворих може бути виявлений дефіцит дигідробіоптеринсинтетази або гуанозинтрифосфатциклогідролази.
У більшості дітей хворобу практично неможливо відрізнити від класичної ФКУ протягом перших місяців життя. У клініці переважають важка розумова відсталість, судоми, ознаки підвищеної збудливості, спастичний тетрапарез. Перебіг хвороби прогресуючий, нерідко призводить до смерті у віці 2-3 років. Виявляється при проведенні масового скринінгу. Високі концентрації ФА поєднуються з підвищенням неоптерину та біоптерину в біологічних рідинах. При дефіциті біоптерин-синтетази можна виявити значне підвищення рівня неоптерину, що супроводжується зниженням рівня біоптерину (збільшення співвідношення неоптерин/ біоптерин; у дітей з дефіцитом редуктази співвідношення неоптерин/ біоптерин низьке).
Діагностичну значимість має проведення навантажувального тесту з тетрагідробіоптерином: пероральне введення ВН4 у кількості 7-10 мг/кг нормалізує концентрацію ФА сироватки крові протягом 4-6 годин. Для підтверджуючої діагностики використовують визначення активності ферментів: дигідроптеридинредуктази у печінці, лейкоцитах, еритроцитах, фібробластах шкіри; активності дигідробіоптеринсинтетази - у печінці, нирках, можливо, в еритроцитах; дефіциту гуанозинтрифосфатциклогідролази - у печінці, лімфоцитах.
Стійка ГФА - стан, що супроводжується незначним підвищенням ФА у крові - до 15-20 мг%. Залишкова активність ФА-гідроксилази у цих пацієнтів становить 1-35%. Виявляється при проведенні масового скринінгу. Поряд із підвищеною концентрацією ФА у дітей відсутні симптоми, і вони нормально розвиваються без дотримання специфічної дієти. Показане обмеження харчового білка і біохімічний контроль рівня ФА, моніторинг розвитку дитини.
Транзиторна ГФА. Спостерігається помірне підвищення ФА у деяких новонароджених, особливо народжених передчасно. Після дозрівання системи окислювання тирозину в дитини нормалізуються рівні ФА і тирозину. Також може спостерігатися помірне підвищення ФА при відставанні дозрівання ФА-трансамінази й одержанні молока, багатого білком. При годуванні дитини жіночим молоком чи сумішами, наближеними за білковим складом до жіночого молока, рівень ФА нормалізується.
Материнська ФКУ. Відзначено, що у жінок, які страждають ФКУ, народжувалися діти з розумовою відсталістю. Тяжкість ураження плоду (навіть якщо він не страждає ФКУ) корелює з концентрацією ФА в крові матері. ФА проникає через плацентарний бар’єр і кумулюється в плаценті. У жінок, хворих на ФКУ, відзначається підвищена частота спонтанних абортів, зниження маси дітей при народженні, мікроцефалія, розумова відсталість, вроджені вади серця, аномалії розвитку. При зниженні рівня кров’яного ФА у жінок (6-8 мг%) до планування вагітності, частота різних аномалій у плоду різко знижується. Дієта повинна бути збагачена тирозином (3-8 мг додатково), містити незамінні амінокислоти, вітаміни. Адекватна терапія може запобігти більшості проявів материнської ФКУ.
Завантажити реферат