Цілеспрямований синтез – найбільш прогресивний шлях пошуку лікарських засобів

Характерною особливістю пошуку лікарських засобів є цілеспрямований синтез ліків. Основна відмінність цілеспрямованого синтезу від всіх методів випадкового пошуку заключається в тому, що цілеспрямований синтез розрахований на одержанні сполук із наперед задуманими властивостями, т.б. з певною фармакологічною активністю.

Цілеспрямований синтез – найбільше прогресивний шлях пошуку лікарських речовин. Він базується на накопиченні і систематизації емпіричних даних про зв’язок хімічно будови і біологічної активності речовин, що дозволяє абстрактно мислити, т.б. створювати теорію хімічних основ фізіологічної активності і використанні її для свідомого, направленого синтезу лікарських речовин.

Для того, щоб створювати нові лікарські препарати, або удосконалювати старі з наперед бажаною дією, необхідно преш за все мати дані про вплив окремих структурних груп на фізіологічну активність тієї сполуки, по зразку якої створюється її аналог. З цією метою широко використовується принцип модифікації молекул різних фізіологічно активних сполук. Принцип хімічної модифікації молекул дозволив покращити фізіологічні і лікувальні властивості вихідної речовини в напрямку підсилення активності, підсиленні чи зменшенні тривалості дії, підвищенні стійкості препарату, зменшенні токсичності і т.д. З допомогою модифікації молекул у ряді випадків вдалось одержати активні аналоги природних сполук більш простішої структури, що робить їх доступними для промислового виробництва. Такою є, наприклад, група місцевоанестезуючих речовни – похідних n – амінеобензойної кислоти (анестезин, новокаїн, дикаїн та ін.).

І, на кінець, шляхом модифікації вихідних сполук були одержані сполуки, які проявляють антагоністичну дію по відношенню до вихідної речовини, наприклад, антивітаміни, які мають велике значення для профілактики і лікування гіпервітамінозів.

Успіхи в синтезі лікарських препараті в- наслідок глибокого вивчення зв’язку між будовою молекули лікарської речовини і її дією на організм.

Вивчення цієї проблеми, що лягло в основу направленого синтезу ліків, почалось більше 100 років тому. Дослідницькі і теоретичні дані накоплювались поступово і накоплюються до цього часу. Дані, які є в наш час, про зв’язок між хімічною структурою речовини і її фармакологічною дією, дозволяють зробити слідуючі узагальнення і висновки.

1. Сполуки з ненасиченими зв’язками, т.б. ненасичені сполуки, значно активніші насичених. Це відноситься до сполук як жирного, так і циклічного ряду. Наприклад, трихлоретилен більш сильніший снодійний засіб, ніж трихлоретан.

Cl Cl Cl Cl

\ ⁄ \ ⁄

C = C H – C – C – H

⁄ \ ⁄ \

Cl Cl Cl Cl

Трихлоретилен Трихлоретан

Поряд із специфічною дією, наприклад снодійною, ненасичені сполуки проявляють побічну, часто токсичну дію. Введення ненасиченого зв’язку в цикл підсилює наркотичний ефект і разом з тим підвищує токсичність препарату.

2. Розгалуження вуглецевого ланцюга підсилює фізіологічну дію препарату. Наприклад, в групі барбітуратів препарати снодійної дії (амітал більш ефективний як снодійний препарат, ніж барбілат:

Н O

\ ⁄ ⁄

N  C C2H5

⁄ \ ⁄

O = C C CH3

\ ⁄ \ ‌‌

N  C CH2 – CH2 – CH

⁄ \\ ‌‌

H O CH3

амітал

Н O

\ ⁄ ⁄

N  C C2H5

⁄ \ ⁄

O = C C

\ ⁄ \

N  C CH2

⁄ \\

H O

барбітал

3. Оптична ізоляція впливає на фізіологічний ефект сполук. Встановлено, що лівообертаючі ізомери часто активніші право обертаючих, а також, що ізомери діють по рідному на смакові нервові закінчення і проявляють різну силу дії. Наприклад, правообертаючі аспарагінова, і глютамінова кислоти мають солодкий смак, а їх лівообрежаючі ізомери не мають смаку.

4. Важливо такою, до якого ряду органічних сполук відноситься препарат. Встановлено, що похідні ряду метану в більшості діють як наркотики, а деякі похідні бензолу – як жарознижувальні засоби.

5. На проявлення фармакологічного ефекту впливає довжина ланцюга вуглецевих атомів. В мережах до С5 в більшості відбувається наростання фізіологічного ефекту, а починаючи з С6 і вище, фізіологічний ефект зменшується. Це пояснюється тим, що при збільшення кількості вуглецевих атомів в ланцюгу розчинність речовин у воді знижується, внаслідок чого вони не поступають в кров і не досягають відповідних центрів, атому і не дають необхідного ефекту.

6. Великий вплив на фізіологічну ефективність препарату має введення в його молекулу галогенів. Галагенопохідні як жирного, так і ароматичного ряду є більш активними, ніж відповідні вуглеводні. Наприклад, метан не є наркотичним засобом, хлористий метил СН3Сl вже наркотик, а ще більш сильну наркотичну дію проявляє хлористий етил СН3СН2Сl і хлороформ СНСl3. Введення одного атома хлору в ядро бензолу збільшує його токсичність. Але, якщо кількість галогенів в кільці збільшувати, токсичність зменшується, але разом з тим зменшується і фізіологічна активність, що викликано, напевно, зміною розчинності у воді і ліпоїдах. Наприклад, дихлорбензол більш токсичний, ніж три хлорбензол. Введення хлору чи брому в боковий ланцюг приводить до утворення сльозоточивих речовин, наприклад, у бромистого бензилу.

7. Аналогічний вплив на фізіологічний ефект має і введення в молекулу речовини гідроксильних груп. Заміна в молекулі видно на гідрокал приводить до підсилення фізіологічної дії препарату. Так, наприклад, наркотична дія спиртів сильніша, ніж відповідних вуглеводнів. Вторинні спирти діють сильніше первинних, третинні – сильніше вторинних. Але із збільшенням числа гідроксилів в молекулі збільшується і розчинність у воді, а розчинність в ліпоїдах падає Тому полі гідроксильні сполуки, добре розчиняються у воді, неактивні, так як вони попадають в багаті ліпоїдами клітини нервової тканини, і тому не можуть давати наркотичного ефекту.

Введення гідроксилу в бензол приводить до поступового зниження жарознижувальної діє: фенол ще проявляє антипіротизчу дію, але вже проявляє нову властивість – антисептичну, й у двохатомних фенолів вона підсилюється ще в більшій степені. Наприклад, антисептична дія резорцина, сильніша, ніж у фенолу. Трибомфенол – ще кращий антисептик, ніж попередні речовини.

ОН Br