Уже тоді Русь, яка межувала з державами, що зазнавали впливу з боку Риму, привертала пильну увагу римської курії. Відокремившись від православного сходу, Рим прагнув поширити свою владу на всі християнські народи і підкорити їх своїй владі. У 1204 р. папа Інокентій III через своїх послів запропонував галицько-волинському князеві Роману Мстиславовичу прийняти католицтво, обіцяючи за допомогою «меча Петрового» затвердити князя королем усієї Русі. Князь відхилив пропозицію союзу (унії), але його передчасна смерть уможливила спроби насильницького насадження цієї, за словами уніатського церковного історика М-Чубатого, «першої церковної унії». Галич захопив угорський король Андрій II і почав примушувати населення до прийняття-католицької віри, «щоб взятих таким чином у лещата галичан, тримати у вірності своєму королю та в покорі й присязі римській церкві» (Правда про унію. Документи і матеріали. — Львів, 1968, с.20), — так писав він у листі до папи римського. Андрій II, вимагаючи в 1214 р. у Інокентія III королівську корону Галичини для свого п'ятирічного сина, запевняв папу, що цього прагнуть вельможі та народ підкореної ним країни, які ніби бажають поєднатися з Римською церквою. Однак згаданий ними уніатський автор називає цю унію «історичною ефемеридою», укладеною лише з політичних мотивів, всупереч волі народу, який рішуче виступив проти насилля. У 1219 р. біля стін Галича з'явився князь Мстислав, до якого потягнулось змучене пограбуванням та знущанням населення, а із загарбниками втекло «багато бояр-угрофілів і владика Артемій; таким чином унія втратила усіх своїх прибічників» (Чубатий М. Західна Україна і Рим у XII ст. — Львів, 1917, с.іб—17).
Інокентій IV у ролі знаряддя поширення католицизму на території Русі прагнув використати Тевтонський орден, заснований у кінці XII ст. Згідно з договором між цим орденом та Швецією, який був укладений під керівництвом римської курії, обидві сторони одночасно розв'язали війну проти Північно-Західної Русі. Але князь Новгородський Олександр Невський розгромив шведів на Неві у 1240 р., а 1242 р. в Льодовому побоїщі завдав поразки тевтонсько-литовським хрестоносцям. Після цих подій папа Інокентій IV зав'язав з Руссю мирні стосунки і прислав у 1248 р. своїх легатів до Олександра Невського з пропозицією підкоритися Римській церкві. Князь відповів рішучою відмовою і припинив зв'язки з папським престолом.
У цей час по Русі котилася руйнівна хвиля монголо-татарської навали. У грудні 1240 р. хан Батий з великим військом перейшов Дніпро і взяв в облогу Київ. Кияни більше тижня билися за своє місто, але врешті-решт воно було взяте і зруйноване. Після Києва орди Батия посунули, піддаючи розоренню міста і села Галицько-Волинського князівства, на захід, розгромили армію союзних військ у Чехії, одержали перемогу над військом угорського короля Бели IV і вийшли до берегів Адріатики. Однак, маючи в тилу розорену, але нескорену Русь, завойовники були змушені у 1242 р. повернутись.
Монголо-татарська загроза примусила Інокентія IV включити питання про захист від загарбників у порядок денний Першого Ліонського Собору Римської церкви, скликаного 24 липня 1245 р. За кілька тижнів до початку собору папа відправив в Орду посольство на чолі з досвідченим дипломатом Джованні Паоло дель Карпіні. Йому доручалося передати великому ханові пропозицію: прийняти католицьку віру та встановити мирні стосунки з католицькими державами Західної Європи. Але перед цим посольство мало зустрітися з князями і представниками церковної ієрархії на Русі і переконати їх у необхідності єднання з Римською церквою. У лютому 1246 р. князь Данило Романович вступив у переговори з папою Інокентієм IV про організацію хрестового походу проти монголо-татарських полчищ разом з європейськими державами, за умови підпорядкування місцевих єпархій римській юрисдикції.
Тяжке становище, в якому перебувала Галицько-Волинська Русь, коли на неї з одного боку тиснули татари, а з другого — польсько-угорські феодали, привело князя Данила Романовича до думки прийняти пропозицію папи римського про спільні дії. Папа Інокентій IV, скориставшись цим, буллою від 27 серпня 1247 р. поспішив проголосити єднання галицьких князів з римською церквою. Легатом і архієпископом на Русь був призначений Альберт Суєрбер, але йому так і не вдалося виконати свою місію. Данило, переконавшись у підступних намірах папи римського, припинив відносини з римською курією.
Близько 1254 р. папа вдруге пропонує Данилові королівську корону і скіпетр, обіцяючи організувати хрестовий похід проти монголо-татарського ярма. Данило Галицький королівську корону прийняв і коронувався в Дорогичині (на Західному Бузі) в 1254 р. Але, переконавшись у тому, що чекати допомоги з Риму марно, знову припинив відносини з папою. Отже, перші спроби унії української церкви з римською виявилися невдалими.
Як бачимо, відносини Риму з князем Данилом Галицьким базувалися не на ідеї віросповідної єдності руської церкви з римською. Переговори відбувалися з ініціативи Риму. До згоди на унію примушувалася сторона, що зазнавала політичних ускладнень та сподівалася на підтримку з боку римської курії.
Керуючись суто політичними, мирськими мотивами, візантійський імператор і римські первосвященики уклали Ліонську унію 1274 р. і Флорійгійську унію 1439 р. Однак ці унії на Русі не були прийняті, хоча Константинополь і Рим намагалися підкорити папству і Москву. Для цього було використано митрополита Ісидора — грека з Фесалонік, друга і таємного агента папи Євгенія IV.
Тоді, в першій половині XV ст., точилася вперта боротьба за митрополичий центр на Русі між Москвою і Литвою. Після смерті митрополіта Фотія (1431 р.) московський великий князь Василь Васильович (Темний) із руськими архієреями і всім духовенством в 1432 р. обрали митрополитом Київським і всієї Русі рязанського єпископа Іону. А литовський князь Свидригайло послав у Константинополь до патріарха свого кандидата на Руську митрополію смоленського єпископа Герасима, який в 1433 р. був затверджений митрополитом, але тільки Литви. Коли єпископ Іона, що кілька років виконував обов'язки митрополита, прибув 1436 р. до Константинополя за утвердженням, йому відмовили, сказавши, що митрополитом всієї Русі уже поставлено грека Ісидора. Іоні пообіцяли митрополію після Ісидора.
Неважко зрозуміти, чому Константинополь віддав перевагу Ісидору, знехтувавши московським кандидатом Іоною. Уряд Візантії, на яку з усіх боків насідали турецькі завойовники, шукав для боротьби проти них військову допомогу в Західній Європі. Папа римський обіцяв надати таку допомогу, але за це вимагав вступити в унію з Римом і визнати верховенство римського первосвященика. Візантійський імператор Іоанн Палеолог і церковні ієрархи, що перебували у дуже скрутному політичному становищі, зголосились на унію і на догоду Риму готові були втягнути до неї і Русь. Тому за рекомендацією керівництва католицької церкви і був висвячений у Константинополі на Руську митрополію Ісидор, активний прихильник унії. У квітні 1437 р. Ісидор прибув до Москви, де його зустріли не дуже прихильно, бо він не приховував своїх поглядів й симпатій до латинства. Пробувши в столиці близько чотирьох місяців, він почав збиратися на Флорентійський собор, котрий мав вирішити питання про унію Константинополя з Римом. Великий князь Василій настійно відмовляв митрополита від цієї подорожі, проте Ісидор поради не прийняв. З собору, який проголосив унію (1439 р.), Ісидор Їхав до Москви як кардинал і «легат від ребра апостольського в землях лівонських, литовських і руських», тобто як фактичний намісник папи римського в руських князівствах. Він удостоївся цього титулу від папи Євгенія IV за активну участь у підготовці необхідного йому рішення собору. Підготовка часом велась досить жорстокими методами — 60 єпископів та 150 інших представників православного духовенства, котрі відмовилися підписати унію, були піддані катуванням.