Щодо антикоагулянтної терапії при ГКС без елевації сегмента ST, американські та європейські експерти (рекомендації відповідних товариств, видані в 2000 році) вважають за найбільш раціональний та обгрунтований підхід застосування внутрішньовенно нефракціонованого гепарину або підшкірно низькомолекулярних гепаринів разом з аспірином або тієно-піридинами. В доповненні, внесеному в 2002 році, коли з’явилися результати нових рандомізованих досліджень, уточнюється, що найдоцільніше призначати гепарини або разом з аспірином, або разом з Клопідогрелем, при цьому наголошується на досягненні найвищого можливого рівня доказів ефективності такого підходу — рівня доказів А.
Незважаючи на те, що гепаринотерапія при нестабільному коронарному синдромі традиційно вважається стандартом лікування, до останнього часу не припинялися дискусії щодо доведеності позитивних ефектів гепарину. Певною мірою це грунтувалося на результатах метааналізу Колінза (Сollins) та Макмагона (MacMachon) (1996), що включав дані двадцяти шести рандомізованих клінічних досліджень з нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда, де призначали гепарин на тлі різних антитромботичних засобів: разом з аспірином та без нього, разом з тромболізисом (використання засобів, здатних розчиняти згустки) та без нього. Було виявлено, що нефракціонований (або стандартний) гепарин мав позитивний ефект (щодо зниження рівнів смертності та інших «серцевих подій») тільки у хворих, які не отримували іншої антитромботичної терапії — ні аспірину, ні тромболітиків.
Поряд з цим, метааналіз Оглета (Ohlet) та співавторів (1996), що включав результати шести порівняно невеликих рандомізованих досліджень з нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без елевації сегмента ST, де порівнювали режим нефракціонованого гепарину й аспірину та монотерапію аспірином, встановив доцільність використання комбінованого режиму, при якому відносний ризик смерті та інфарктів (за період до 7 днів від початку ГКС) знижувався на 33%.
За останні десять років арсенал антикоагулянтних засобів суттєво розширився завдяки тому, що до клінічної практики увійшли нові препарати — представники гепаринів низької молекулярної ваги, які отримують при хімічній або механічній деполімеризації стандартного гепарину. Сьогодні нараховується понад десять таких засобів, однак при лікуванні коронарного тромбозу вивчалися лише кілька з них — еноксапарин (Клексан), надропарин (Фраксіпарин), дальтепарин (Фрагмін). Препарати низькомолекулярних гепаринів були створені з метою ліквідації суттєвих негативних аспектів дії стандартного гепарину. Так, добре знаною проблемою при використанні стандартного гепарину вважають досить високий ризик при цьому кровотеч (тобто надмірного впливу на тромбоутворення), що вимагає проводити лабораторне контролювання з оцінкою певних параметрів системи гемостазу. На жаль, єдиного методичного підходу щодо адекватності контролювання безпечності лікування стандартним гепарином ще не вироблено, отже ризик кровотечі залишається високим. Крім цього, відповідно до отриманих на сьогодні доказів, стандартний гепарин має найвищу ефективність при внутрішньовенному призначенні, що, зрозуміло, зазвичай проводиться в умовах лікарняних медичних закладів та вимагає певного обладнання та коштів (включаючи і вартість виконання лабораторних тестів контролю за безпечністю такого лікування). Дослідженнями було встановлено, що основна достатньо ефективна антитромботична дія стандартного гепарину при гострому тромбоутворенні в системі коронарних артерій проявляється при певній концентрації гепарину в крові, яка можлива лише при внутрішньовенному його застосуванні. Поряд з цим встановили, що навіть при підшкірному введенні гепаринів низької молекулярної ваги, у зв’язку з деякими особливостями їх перетворення в організмі людини, можна досягти достатньої антитромботичної концентрації їх у крові. Тому препарати цих нових антикоагулянтних засобів, як правило, при ГКС призначаються підшкірно 1-2 рази на день, що суттєво полегшує процес лікування і фактично не вимагає госпіталізації (або сприяє її суттєвому скороченню). Більш того, було доведено, що ризик кровотеч при використанні низькомолекулярних гепаринів настільки низький, що у більшості випадків не потребує при такому лікуванні контролю за його безпечністю, який є абсолютно необхідним при призначенні стандартного гепарину. Справді, в європейських та американських рекомендаціях щодо хворих з ГКС немає згадок про лабораторний контроль на фоні терапії гепаринами низької молекулярної ваги, в той час як наголошується на ньому і зазначаються деталі здійснення такого контролю при використанні стандартного гепарину. Така зручність лікування спонукала до ширшого впровадження в клінічну практику препаратів низькомолекулярних гепаринів.
Уроки проведених рандомізованих досліджень з вивчення ефектів низькомолекулярних гепаринів (FRIC, FRISC-I, FRISC-II, ESSENCE, TIMI-11B, FRAXIS) при медикаментозному лікуванні хворих з ГКС можуть бути корисними з кількох позицій:
1. встановлена не менша ефективність низькомолекулярних гепаринів (дальтепарину та надропарину), ніж стандартного, а також виявлено переваги при застосуванні одного з представників низькомолекулярних гепаринів — еноксапарину (Клексану) над стандартним щодо зниження смертності та повторного ГКС (ESSENCE, TIMI-11B);
2. у тих дослідженнях, де порівнювали режим поєднання низькомолекулярних гепаринів з аспірином та монотерапію аспірином, Гурфінкель (Gurfinkel) та співавтори (1995, FRISC) отримали підтвердження не меншої ефективності комбінованого режиму, ніж монотерапії аспірином;
3. у всіх цих дослідженнях було фактично отримано нові докази ефективності стандартного гепарину на тлі аспірину порівняно з монотерапією аспірином.
Можна вважати, що метааналіз, проведений АСС/АНА в 2002 році, фактично поставив крапки над і в питанні обґрунтування гепаринотерапії при ГКС. Очевидно, що це найбільш справедливо для хворих на нестабільну стенокардію та дрібновогнищевий інфаркт міокарда. Нефракціонований гепарин плюс аспірин, а також низькомолекулярні гепарини плюс аспірин достовірно ефективніші, ніж монотерапія аспірином (р=0,0005). Як було встановлено, застосування стандартних або низькомолекулярних гепаринів на тлі аспірину достовірно знижує майже на 80% кількість смертей та ранніх повторних ГКС, порівняно з використанням тільки одного антитромботичного засобу — аспірину. Як бачимо, дані стосовно клексану, так само як і дальтепарину та надропарину з досліджень FRIC та FRAXIS, відповідно, у цей метааналіз не включалися, оскільки до нього увійшли лише дослідження, де порівнювали режим гепарин плюс аспірин та режим з використанням тільки аспірину. Проте ще в 1997 році були опубліковані результати дослідження ESSENCE, в якому було виявлено переваги Клексану над стандартним гепарином на тлі використання аспірину всіма пацієнтами.
Більш того, нещодавно побачили світ дані щодо порівняння частоти ішемічних подій та ефективності клексану та стандартного гепарину у хворих з ГКС залежно від попереднього лікування аспірином (Am. Heart J, 2001; 141(4): 566-72). Було доведено, що хворі, які раніше (до ГКС) приймали аспірин, мали вищий ризик ускладнень після дестабілізації: на 8-й та 43-й дні частота клінічних «коронарних» подій у них була вища на 60%, ніж у тих хворих, що аспірином раніше не лікувалися. Надзвичайно важливо, що при призначенні Клексану цим високоризиковим пацієнтам, порівняно зі стандартним гепарином, смертність та інші ускладнення, пов’язані з ГКС, у них знижуються майже на 20%! Останнім часом факт попереднього лікування аспірином розглядається як додатковий фактор ризику тяжкого, часом смертельного перебігу коронарної катастрофи. В наукових колах обговорюється також гіпотеза генетично детермінованої нечутливості тромбоцитів до дії аспірину. На теперішній час ще не встановлено, у якого ж відсотка пацієнтів слід очікувати недієвість аспірину, однак висловлюються думки, що таких випадків, очевидно, більше серед осіб, у яких ГКС виник на тлі лікування аспірином. У цьому ракурсі особливої ваги набувають ті антитромботичні засоби, що потенціюють дію аспірину або здатні пригнічувати тромбоцитарну активність «позааспіриновими» шляхами. Так, одним з пояснень ефективності тієнопіридинів при ГКС є синергічна з аспірином дія на тромбоцити, причому механізми впливів аспірину та тієнопіридинів відрізняються. Оскільки антикоагулянтна терапія при ГКС з використанням гепаринів, які при внутрішньовенному введенні починають діяти за лічені хвилини, є абсолютно необхідною, серед різних препаратів гепаринів переваги можуть мати ті, що або підвищують антитромбоцитарну дію аспірину, або самі по собі гальмують тромбоцитарну активність. Стосовно потенціації антитромбоцитарної дії аспірину, сьогодні вважають, що стандартний гепарин має таку ж саму ефективність, як і низькомолекулярні. Однак, поряд з цим відомо, що стандартний гепарин має активуючий вплив на тромбоцити, особливо виражений при внутрішньовенному введенні при ГКС. Різні представники низькомолекулярних гепаринів впливають на тромбоцити менше. Сьогодні інтенсивно вивчається тромбоцитарна дія окремих препаратів. З доведеного дотепер відомо, що Клексан при застосуванні у середньотерапевтичних дозах, показаних при артеріальному і, зокрема, коронарному тромбозі (1 мг/кг ваги хворого через 12 годин при підшкірному введенні) відрізняється нейтральністю щодо більшості тромбоцитарних функцій, більш того, здатний (за даними окремих тестів) навіть зменшувати тромбогенний потенціал плазми, залежний від тромбоцитів.
Завантажити реферат