Норваск

Норваск* та його місце в поліклінічній кардіології серед препаратів групи антагоністів кальцію

Минулого року в нашій газеті (#3, березень 2001 р.) була надрукована стаття доктора медичних наук А.П.Дорогого «Норваск в поликлинической кардиологии». Вона викликала велике зацікавлення читачів. На адресу редакції та автора публікації надійшло багато відгуків, які свідчать про те, що антагоністи кальцію залишаються одними з перших препаратів у поліклінічній практиці кардіолога і терапевта. У той же час було відмічене і стримане ставлення до них. У своїх листах читачі цікавилися не тільки результатами зарубіжних багатоцентрових контрольованих клінічних досліджень антагоністів кальцію, а й науковими розробками вітчизняних фахівців. Редакція газети разом із автором публікації всі питання розглянули і вирішили повернутися до надрукованого, але вже в контексті загального погляду на всю групу препаратів антагоністів кальцію, шляхів їх розвитку і застосування на сучасному етапі.

Препарати групи антагоністів кальцію (АК) разом із серцевими глікозидами та нітрогліцерином (нітратами) належать до «старожилів» у клінічній кардіології. Серцеві глікозиди вперше були запроваджені в медичну практику у вигляді простих і галенових препаратів у 1775 р. після наукових праць англійського лікаря W.Withering. У 1879 р.

W. Murell вперше застосував нітрогліцерин для зняття приступу стенокардії. У 1883 р. S.Ringer після дослідів на серці жаби встановив значення кальцію для скорочення кардіо-міоцитів. Значно пізніше F. Dengel (1960 р.) синтезував верапаміл, перший препарат, здатний блокувати надходження кальцію у клітини гладеньких м’язів судин та кардіо-міоцитів. A. Heidland (1962) описав антигіпертензивні властивості цього препарату. А.Flekenstein i T.Goldfrain пояснили механізм дії верапамілу і запропонували термін «антагоністи кальцію» [1], який офіційно був прийнятий ВООЗ у 1987 році. Іноді вживають точніші терміни - «блокатори (інгібітори) кальцієвих каналів», «блокатори (інгібітори) потенціалзалежних повільних кальцієвих каналів». Згодом був синтезований ще один препарат, ніфедипін, і вивчені його властивості (Bosser i Vater, 1966). З 1969 р. ніфедипін почали широко застосовувати при стенокардії і аритміях. У 1971 р. A. Sato зі співавторами відкрили й описали ділтіазем, також антиангінальний і антиаритмічний препарат.

Таким чином, за короткий період часу були створені, вивчені й досить швидко впроваджені в клінічну практику перші препарати групи АК - верапаміл, ділтиазем і ніфедипін із різними хімічними структурами, фармакологічними властивостями і функціями.Верапаміл представляє групу похідних фенілалкіламіну і є родоначальником селективних АК з переважаючим впливом на серце, який проявлявся негативними хроно- й інотропним ефектами. В результаті зменшувалася частота і сила серцевих скорочень, а відтак і потреба міокарда в кисні. Вплив препарата на роботу синусового та атріовентрикулярного (АВ) вузлів викликав при суправентрикулярних аритміях антиаритмічний ефект. На судинний тонус і показники загальнопериферичного опору судин вплив верапамілу був незначним. Отже, головні клінічні властивості верапамілу характеризувалися антиангінальною, антиішемічною й антиаритмічною дією.

Ніфедипін представляє групу АК, похідних дигідропіридину, з переважаючим впливом на периферичні судини, викликає вазодилатацію, зменшення тонусу і загальнопериферичного опору судин. Клінічним результатом такої дії в першу чергу був антигіпертензивний ефект. Негативні хроно- й інотропні властивості та антиаритмічна дія були незначними або не виявлялися зовсім. Нині ця група препаратів АК розвивається дуже інтенсино.

Ділтиазем представляє групу АК, похідних бензотіазепіну. За своїми фармакологічними і клінічними властивостями він займає місце між верапамілом і ніфедипіном, має помірну хроно- й інотропну дію, чіткий антиангінальний і антигіпертензивний ефекти.

У новій класифікації АК [6] представлені особливості препаратів різних поколінь (табл. 1). У таблиці відсутні препарати групи піперазину (цинаризин, флунаризин), які широко використовуються в неврології, і похідні мензимідазоліну тетраліну - мебіфредил (нозікор), який нерідко використовують як антигіпертензивний препарат. Лацидипін не зовсім задовольняє вимоги до АК третього покоління у зв’язку з тим, що його біодоступність досить низька, в межах 2-9%, а в амлодипіну досягає 60-80%. Деякі препарати, зазначені в таблиці, до 2000 р. не були зареєстровані на українському фармацевтичному ринку [7], але представляють певний клінічний інтерес. До таких препаратів можна віднести нікардипін. У багатьох країнах він реалізується у звичайних і ретардних таблетках, а також у вигляді розчину для внутрішньовенного введення. Використовується нікардипін в ургентній кардіології для лікування гіпертонічних кризів. Він повністю відповідає антигіпертензивним препаратам для парентерального введення з передбачуваним ефектом. Титрування дози при внутрішньовенному введені препарата дозволяє без ризику розвитку гіпотонії досягати цільового рівня артеріального тиску. Важливо, що надалі можливий плавний перехід на лікування таблетками.

Антагоністи кальцію другого покоління (підгрупи IIa і IIb) відрізняються від препаратів-прототипів поліпшеними фармакологічними властивостями, більшою тривалістю дії, вибірковістю і вазоселективністю, меншим негативним інотропним ефектом та впливом на скоротливість міокарда і АВ-провідність.

До підгрупи IIa належать препарати в іншій фармакологічній (ретардній) формі з повільним вивільненням діючої речовини у шлунково-кишковому тракті, завдяки чому збільшувався час до досягнення максимальної концентрації препарату в крові та подовжувався період напіввиведення його з плазми крові. Таким чином вдалося уповільнити початок дії препаратів і значно подовшити тривалість дії.

До підгрупи IIb належать нові дигідропіридинові препарати з поліпшеними фармакодинамічними і/або фармакокінетичними властивостями, з меншою хроно- й інотропною дією, але з більшою вибірністю і вазоселективністю, меншим пригніченням атріовентрикулярної провідності. Найбільша вазоселективність характерна для ісрадипіну, нікардипіну і фелодипіну, а вибірковість - для німодипіну стосовно судин головного мозку, тому його переважно застосовують для лікування ішемічних мозкових інсультів та субарахноїдальних крововиливів.

Отже, АК другого покоління відрізняються від препаратів першого покоління поліпшеними фармакокінетичними властивостями, досягнутими за рахунок розробок нових фармакологічних форм. Зрозуміло, що за таких умов клінічні ефекти по суті не могли змінитися, проте тривалість дії стала довшою в часі, тобто пролонгованою. Через це препарати АК другого покоління не позбавлені тих особливостей, які обмежували ефективність і безпеку застосування препаратів попереднього покоління, а саме низької біодоступності (в межах 40%), все ще значних коливань концентрації препаратів у плазмі крові в період між прийомами і розвитку несподіваних клінічних ефектів. До них можна також віднести відомий феномен «обкрадання», коли вазодилатація настає у першу чергу в нормальних малозмінених судинах і «запізнюється» у судинах з ознаками атеросклеротичного процесу. У пацієнтів з АГ при тривалому лікуванні виникає інший феномен - зникнення або вислизання антигіпертензивного ефекту, який спостерігається при лікуванні інгібіторами АПФ, діуретиками, а також АК [8].