Норваск

Виняткові фармакокінетичні властивості Норваску при лікуванні АГ відкривають більші можливості, ніж ретардні форми верапамілу, ділтиазему, ніфедипіну, нісолдипіну і фелодипіну. Ретардні форми препаратів групи АК здатні впливати лише на такий показник фармакокінетики, як абсорбція, і не можуть впливати на всі інші параметри фармакокінетики, від яких залежать клінічні властивості й особливості дії препарату. Зокрема, йдеться про метаболізм при першому проходженні препарату через печінку, розподіл у тканинах організму, елімінацію та екскрецію. Головний недолік ретардних форм АК полягає в тому, що одразу після закінченя процесу вивільнення і абсорбції діючої речовини із шлунково-кишкового тракту виявляються всі характерні фармакологічні (зниження активності), фармакодинамічні (швидке виведення з крові) і клінічні ознаки (зниження антиішемічної, гіпотензивної дії тощо), які обмежують безпечне та ефективне лікування.

Норваск - поки що єдиний оригінальний препарат групи АК із пролонгованою (24 і більше години) дією, який за своєю хімічною структурою дійсно належить до нового покоління похідних дигідропіридину. Його неперевершені клінічні властивості доведені в багатьох контрольованих клінічних дослідженнях і перевірені шляхом метааналізу цих досліджень. На головних результатах таких робіт, а також робіт вітчизняних вчених ми зупинимося трохи пізніше.

Лікарям важливо знати ще про одну обставину. В аптечній мережі з’являються генерики діючої речовини оригінального препарату. Є дані про нерівнозначну клінічну ефективність препаратів різних комерційних фірм. Якщо дослідженнями не встановлена терапевтична біоеквівалентність оригінального препарату і генерика, то результати контрольованих клінічних досліджень оригінального препарату не можна автоматично ідентифікувати з генериками. Останні, звичайно, дешевші, проте пацієнтам не можна механічно призначати найдешевші ліки [19].

На відміну від верапамілу, ділтиазему і ніфедипіну, в Норваску незначний досистемний метаболізм під час першого проходження через печінку, тому його біодоступність коливається від 52 до 88%, становлячи в середньому 64% (у верапамілу - 10-30%, у ділтиазему - 30-60%, у ніфедипіну - 30-35%). Препарат повільно, проте повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, їжа не впливає на цей процес. У інших препаратів залежно від прийому їжі абсорбція може або зменшуватися (верапаміл), або збільшуватися (фелодипін). Період напіввиведення у Норваску значно більший, ніж у інших АК, і становить у середньому 36 годин із коливаннями від 35 до 50 годин. З віком як у здорових осіб, так і у пацієнтів з АГ період напіввиведення Норваску дещо збільшується, але це не вимагає корекції дози. При цирозі печінки період напіввиведення значно збільшується (до 60 годин), тому доза Норваску в пацієнтів із порушеною функцією печінки мусить бути меншою. У фелодипіну період напіввиведення становить 10 годин, у ісрадипіну і нітрендипіну - 7-8 годин, у нікардипіну і німодипіну - по 5 годин. Після прийому всередину 10 мг препарату пікова концентрація у плазмі крові досягається повільно, через 7,6±1,8 годин, а постійна - через 7 днів після його прийому протягом 14 днів [20]. Толерантність до препарату протягом одного року лікування не розвивається [21].

В одному зі сліпих рандомізованих досліджень було доведено, що одноразова доза 5-10 мг Норваску стабільно знижувала артеріальний тиск протягом доби і більше, не збільшувала частоту серцевих скорочень, не порушувала циркадіанний профіль, надійно контролювала «нічну» і «ранкову» гіпертензію. Прийом препарату ввечері (після заходу сонця!) надійно контролює ранковий підйом артеріального тиску, коли частота ішемії й інфаркту міокарда, порушень серцевого ритму і раптової серцевої смерті, розвиток мозкових інсультів найбільші [22]. Із клінічної точки зору дуже цікавими були результати дослідження дії Норваску у хворих з АГ під час проведення проби з дозованим фізичним навантаженням. Виявилося, що приріст частоти серцевих скорочень і артеріального тиску на пікові навантаження був меншим, ніж на плацебо [23].

Антиангінальний ефект Норваску в пацієнтів з ІХС вивчався в багатьох дослідженнях [24]. Зокрема, було доведено, що Норваск у дозах від 1,25 до 10 мг на добу збільшував загальну тривалість фізичного навантаження, термін часу до виникнення больового симптому, зменшував депресію сегмента ST>1 мм, частоту приступів стенокардії і потребу в нітрогліцерині.

Найпереконливіші результати про безпечність і ефективність Норваску як антиангінального препарату були отримані в двох контрольованих клінічних дослідженнях - САРЕ (Circadian Antiischemia Program in Europe) і САSIS (Canadian Amlodi-pine/atenolol in Silent Ischemia Study) [25, 26]. Вони свідчили про те, що лікування хворих з ІХС і стабільною стенокардією Норваском у дозі 5-10 мг на добу вже через два місяці приводить, за даними амбулаторного моніторингу ЕКГ, до достовірного зменшення частоти епізодів ішемії міокарда (в середньому на 60%), приступів стенокардії і потреби в прийомі нітрогліцерину. Норваск виявився ефективнішим за атенолол по впливу на толерантність до фізичного навантаження. Одночасно була встановлена дуже добра переносність препарату. Через небажані реакції атенолол доводилося відміняти в 14,6% випадків, Норваск - у 2%, плацебо - в 3,1%.

Антиангінальна та антигіпертензивна дія препарату Норваск у дозі 5-10 мг на добу вивчалася при лікуванні протягом трьох тижнів 54 хворих із ІХС та АГ віком 35-60 років [27]. Встановлено, що антиангінальний і антигіпертензивний ефекти настають не одразу після призначення препарату, а значно пізніше, оскільки максимальна його концентрація в плазмі крові зростає поступово, протягом 7-8 днів. Ефективність лікування виявляється через три тижні у 56% хворих. Отже, це препарат не для стаціонарного призначення, а для тривалого лікування в поліклінічних умовах.

Відомо, що характерним симптомом прогресування ІХС, АГ, кардіо-міопатії є розвиток систолічної та діастолічної дисфункції лівого шлуночка (ЛШ) і серцевої недостатності (СН). При діастолічній СН, зумовленій зростанням ригідності міокарда, порушенням розслаблення і наповнення ЛШ, розвитком системного та легеневого застою і легеневої гіпертензії, препарати групи АК, як правило, показані. При систолічній СН, коли мають місце зменшення фракції викиду (ФВ) менше 40-45%, дилатація ЛШ (кінцевий діастолічний розмір 55 мм і більше) та лівого передсердя (більше 40 мм), вислуховується третій тон (швидке наповнення ЛШ у діастолу), шлуночкові аритмії, застосування таких препаратів є великою проблемою в кардіологічній практиці [28].

Для верапамілу, меншою мірою для ділтиазему, характерні негативні інотропні та хронотропні властивості, що за умов систолічної СН призводить до погіршення гемодинамічних показників, тому вони протипоказані у таких пацієнтів. Препарати дигідропіридинового ряду, як артеріолярні вазодилататори, розглядалися перспективними при систолічній СН, тому що могли збільшувати ФВ ЛШ. На початку 90-х років ХХ століття з’ясувалося, що дигідропіридини першого та другого покоління себе не виправдовують, бо викликають при тривалому застосуванні збільшення випадків смертності і частоти госпіталізації.