Норваск

Дуже важливим стимулом для розвитку клінічних досліджень АК були фундаментальні дані останніх років про рецепторні механізми дії препаратів. Саме вони призводять до зменшення збудливості і скоротливості м’язів судинних стінок та кардіо-міоцитів за рахунок гальмування електромеханічних процесів, викликаних іонами Са2+. АК гальмують входження іонів кальцію до клітин по «повільних» потенціалзалежних кальцієвих каналах. Кальцієві канали створюються з макромолекулярних білків, які «розтинають» клітинні мембрани. Саме по таких каналах відбувається двосторонній рух іонів кальцію до клітини міофібрили і назад. Кожний такий канал пропускає близько 30000 іонів кальцію за секунду. Селективність каналів досить відносна, тому що по них проходять також іони натрію, стронцію, водню. Входження іонів кальцію до каналів після деполяризації клітинної мембрани відбувається повільніше, ніж іонів натрію, тому потенціалзалежні кальцієві канали називають «повільними» на відміну від «швидких» натрієвих каналів. Скорочення скелетних м’язів обумовлюється потоком іонів Na+ по так званих натрієвих каналах. Збудження синусового, передсердно-шлуночкового вузлів і скорочення клітин гладеньких м’язів судин головним чином залежить від потоку Са2+ через повільні кальцієві канали, а збудження і скорочення міокарда - з роботою як натрієвих, так і кальцієвих каналів. На сьогодні відомо шість кальцієвих каналів [12].

Кальцієві канали L-типу мають п’ять фрагментів - a1, a2, b, g і s (табл. 2). Головне значення має a1-фрагмент, на поверхні якого знаходяться рецептори, з якими і взаємодіють антагоністи (блокатори або інгібітори) кальцію. Власне a1-фрагмент і виконує функції кальцієвого каналу. Вони знайдені у провідниковій системі серця, у міофібрилах міокарда, у гладеньких м’язах судин. Інші частинки або фрагменти (a2, b, g і s) відіграють стабілізуючу роль. «Повільні» кальцієві канали діляться на три типи - Т (transient), L (longlasting large capacitance) і N (neuronal). Крім цих, виділяють ще канали P, Q і R-типів. Вважають, що канали R-типу вивільнюють ендотелійзалежний розслаблюючий фактор і ендотелін-1 з ендотеліальних клітин судинної стінки. Крім каналів L-типу, для клініки мають значення канали Т- і N-типів.

Таким чином, у кардіологічній практиці переважно використовуються АК L-типу, АК Т-типу (мібефредил), АК L- і Т-типів (ісрадипін), у неврології - флюнаризин і цинаризин.

Мібефредил, амілорид, ісрадипін не є селективними блокаторами відповідних каналів. Мібефредил й ісрадипін здатні блокувати також канали L-типу.

Канали Т- і L-типів знайдені в міокарді і гладких м’язах судин. Канали N-типу є тільки в мембранах нейронів. Т-канали дуже швидко інактивуються, у зв’язку з чим потік іонів кальцію через них незначний. Канали L-типу інактивуються дуже повільно, тому через них до клітини проникає більша частина позаклітинного кальцію. Саме ці канали і є чутливими до дії АК, у той час як Т- і N-канали не мають відповідних рецепторів і не чутливі до цих препаратів [13].

Застосування результатів фундаментальних досліджень по вивченню рецепторних механізмів функціонування кальцієвих каналів до клінічних проблем АК першого-другого поколінь дало можливість вирішувати їх не шляхом модернізованого удосконалення фармакологічних форм препаратів, а створенням нової хімічної структури.Препарати третього покоління відрізняються від препаратів другого покоління не фармакологічною формою, а хімічною структурою. Фактично, це нова група препаратів даного класу. Для них у першу чергу характерною є висока біодоступність (60-80%), незначні коливання концентрації діючої речовини у плазмі крові в проміжках часу між прийомами препаратів, тривалий період напіввиведення (45 і більше годин), що робить непотрібним створення ретардних фармакологічних форм. Головна перевага препаратів нового покоління полягає в тому, що клінічний ефект триває дуже довго (24 і більше години) і настає повільно.

Перший оригінальний препарат нового покоління АК L-типу був синтезований компанією «Pfizer Inc.» (США), зареєстрований в Україні під патентованою торговою назвою Норваск (амплодипін), випускається в таблетках по 5 і 10 мг. Від інших АК він відрізняється не фармакологічною формою, а хімічною структурою, яка визначає фармакокінетичні, фармакодинамічні і клінічні властивості препарату. Це - перший препарат насправді тривалої дії за хімічними властивостями, а не за технологією упаковки діючої речовини. У молекулі Норваску міститься лужний аміноетоксиметиловий ланцюжок, зв’язаний із дигідропіридиновим кільцем у 2-й позиції. Всі інші дигідропіридинові АК мають у 2 і 6 позиціях дигідропіридинового кільця метиленові групи. Саме лужна природа Норваску визначає його фармакокінетичні властивості. Норваск добре розчиняється у воді, його рН становить 8,7, в організмі препарат знаходиться в іонізованому стані (>90%) при фізіологічних значеннях рН 7,4, тоді як інші дигідропіридини відносно нейтральні [14]. Високий ступінь іонізації дає Норваску можливість тісно взаємодіяти з фосфатними групами фосфоліпідів клітинних мембран, що свідчить про його велику спорідненість до клітинних мембран взагалі [15]. Аміноетоксиметиловий ланцюжок гальмує окислення Норваску в печінці, через що виведення його з організму відбувається повільно [16].

Отже, ефект першого проходження через печінку або пресистемний метаболізм Норваску до поступання його в системний кровообіг незначний, що визначає високу біодоступність препарата. Серед інших антагоністів кальцію Норваск за цим показником займає перше місце - 64% (52-88%), найближчі до нього нітрендипін - 29,5% (14,4-55,1%) та ісрадипін - 17% (15-20%). У всіх інших препаратів, навіть у ретардній формі, біодоступність залишається низькою, оскільки вони активно метаболізуються при першому проходженні через печінку. В системний кровообіг потрапляє відносно незначна і варіабельна кількість діючої речовини, через що дуже важко прогнозувати клінічну дію й ефективність препарату і ще важче визначитися з вірним дозуванням.

Другою, дуже важливою особливістю Норваску, що вирізняє його з-поміж інших АК, є надто повільне (до п’яти годин) зв’язування його з рецепторами і наступне, також дуже повільне, вивільнення з них. Це, без перебільшення, абсолютно унікальна властивість, яка зумовлює дуже повільний розвиток, скажімо, вазодилатації, зниження артеріального тиску та інших змін гемодинаміки і таке ж повільне їх припинення [16].

Саме такі фармакокінетичні властивості Норваску дозволяють уникати швидкої вазодилатації, розвитку рефлекторної тахікардії та стимуляції симпатичної нервової системи. Цілком очевидно, що за цих умов значно зменшується частота притаманних для дигідропіридинових АК таких небажаних реакцій, як прилив крові до обличчя, розпираюча, пульсуюча біль у голові, запаморочення і серцебиття. В цілому, за результатами різних досліджень, при лікуванні пацієнтів з АГ ретардними формами ніфедипіну частота побічних реакцій була достовірно вищою, ніж при лікуванні Норваском (41 і 27%, р<0,05) і нітрендипіном (39,5 і 5%, р<0,001) [17, 18].